Les résultats

« Étude clinique de phase 2 évaluant l’efficacité de l’ablathermie par radiofréquence plus ou moins chirurgie combinée des métastases hépatiques d’origine colorectale inopérables par chirurgie classique, traitées ou non par chimiothérapie préalable »

Coordonnateur : Pr Serge Evrard

Cette étude avait pour objectif d’évaluer l’efficacité de l’ablathermie par radiofréquence plus ou moins associée à une résection chirurgicale des métastases hépatiques survenant lors de cancers colorectaux, inopérables par chirurgie classique. Parmi les 52 patients inclus dans l’étude, 39 ont montré une disparition des lésions hépatiques 3 mois après le traitement. Près de la moitié des patients étaient vivants et sans rechute de la maladie 1 an après le traitement et pour les patients sans rechute, la qualité de vie s’améliorait progressivement après le traitement. Des complications postopératoires ont été observées chez 40 % des patients, modérées dans la majorité des cas. L’ablathermie par radiofréquence, avec ou sans résection associée, semble donc être un traitement prometteur pour le traitement des métastases hépatique d’origine colorectale inopérables par chirurgie classique.

« Impact d’une approche socio-esthétique sur l’image du corps et la qualité de vie de patientes tumorectomisées pour un cancer du sein »

Coordonnateur : Dr Fabrice Lakdja

L’objectif de cette étude réalisée chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, était d’évaluer le bénéfice de soins socio-esthétiques postopératoires, en complément de la prise en charge traditionnelle. Pour cela 2 groupes de patientes ont été formés : un groupe de patientes recevant ces soins (manucure, maquillage épilation, massage) dans les 5 jours suivant l’intervention chirurgicale et un groupe de patientes suivies de façon traditionnelle sans ces soins. A deux reprises lors de l’hospitalisation puis à 3 mois, l’évaluation psychologique des patientes a été réalisée (état anxio-dépressif, satisfaction corporelle et 5 stratégies de coping : esprit combatif, évitement, préoccupations anxieuses, impuissance/désespoir et déni). Les résultats obtenus confirment que l’ensemble des patientes de l’étude a souffert d’une détérioration de leur image corporelle, avec un impact positif des soins esthétiques, particulièrement à distance de l’hospitalisation. Ces soins ne semblent pas avoir d’impact sur la détresse psychologique, qui diminue de la même façon dans les 2 groupes de patientes à distance de l’hospitalisation.

« Étude de phase I multicentrique recherchant la dose optimale de l’association Caelyx et Endoxan chez les patientes en rechute dans les 12 mois d’une tumeur de l’ovaire, de la trompe ou du péritoine. »

Coordonnateur : Dr Anne Floquet

Centres associés : Centre Saint Michel (La Rochelle), Clinique Francheville (Périgueux)

21 femmes, antérieurement traitées pour une tumeur de l’ovaire, de la trompe ou du péritoine par chirurgie et chimiothérapie à base de sels de platine- taxanes, ont participé à cette étude. Elles ont reçu en situation de rechute dans les 12 mois, un traitement associant Caelyx (doses de 35 à 45 mg/m2) et Endoxan (doses de 500 à 600 mg/m2) tous les 28 jours. La tolérance de l’association à différents paliers de doses a été évaluée sur les 2 premiers cycles reçus. La dose maximale tolérée est : Caelyx 40 mg/m2 + Endoxan 600 mg/m2 tous les 28 jours. Les toxicités limitantes ont été l’oesophagite, la stomatite, et les troubles hématologiques (neutropénie et thrombopénie). L’évaluation de l’efficacité de cette association nécessiterait la réalisation d’une phase II.

« Association de fludarabine, doxorubicine liposomale (Caelyx) et cyclophosphamide dans les lymphomes de faible malignité B des patients de moins de 70 ans en 1ère ligne de chimiothérapie »

Coordonnateur : Pr Pierre Soubeyran

Cette étude (essai clinique de phase II) a inclus 41 patients chez lesquels avait été diagnostiqué un lymphome malin non hodgkinien disséminé. L’objectif était d’évaluer l’efficacité d’une nouvelle association de traitement (protocole CFC : doxorubicine pégylée, Fludarabine et Cyclophosphamide). Les patients ont reçu 4 ou 6 cycles de ce protocole, en fonction de l’évolution de la maladie après 2 cycles de traitement. L’efficacité de ce traitement (réponse complète évaluée à la fin du traitement) a été retrouvée chez 56,4 % des patients inclus. Les toxicités les plus fréquemment observées étaient des toxicités hématologiques (en particulier anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie). En résumé, malgré les toxicités hématologiques, on peut dire que cette étude a montré l’efficacité de ce traitement qui augmente de façon significative le taux de réponse complète. Ces résultats devront être confirmés par d’autres essais cliniques.

« Étude multicentrique de phase II évaluant l’efficacité de GDC-0449 chez les patients atteints d’un chondrosarcome localement avancé et/ou métastatique. »

Coordonnateur : Pr Antoine Italiano

Des études réalisées chez les animaux et en laboratoire ont suggéré l’intérêt possible d’un  inhibiteur d’une protéine nommée « Hedgehog » pour le traitement d’un type de tumeur osseuse appelé chondrosarcome.

Le GDC-0449 est un inhibiteur empêchant la synthèse (production par les cellules) d’une protéine « Hedgehog » mutante impliquée dans différents cancers dont le chondrosarcome. Le GDC-0449 est déjà utilisé dans le traitement d’autres cancers.

La dose reçue était de 150mg  par jour pendant 28 jours de traitement. Le traitement était interrompu si la maladie progressait (inefficacité) ou si le patient présentait des effets indésirables graves (toxicité)

Cet essai de phase II a été réalisé chez des patients atteints chondrosarcomes progressifs (stade avancé) et de types conventionnel, indifférencié, à cellules claires et mésenchymateux.

L’objectif à atteindre pour conclure à une efficacité était la présence d’une réponse objective (régression de la maladie) ou de stabilité de la maladie à 6 mois de traitement chez plus de 40% des patients traités.

Entre  Février 2011 et Février 2012, 45 patients ont été inclus dans l’étude. Vingt d’entre eux avaient déjà reçu une chimiothérapie avant l’inclusion dans l’étude. Au total, 39 patients sur 45 ont pu être évalués sur le critère de jugement. Dix patients ont présentés une maladie stable à 6 mois. Au total, 25,6% des patients ont présentés une réponse objective ou une stabilité de la maladie après 6 mois de traitement. Tous les patients ayant présenté une stabilité de la maladie après 6 mois de traitement avaient un chondrosarcome de grades 1 ou 2 avec progression avant introduction du GDC-0449.

Le traitement par GDC-0449 n’a pas permis d’atteindre l’objectif attendu mais l’étude a tout de même montré un effet non négligeable chez certains patients (grade 1 et 2 progressifs de la maladie). De nouvelles études où le GDC-0449 serait testé avec d’autres chimiothérapies sont nécessaires pour éclaircir son intérêt chez ces patients.

Note : Les essais cliniques de phase II comme celui-ci sont réalisés sur un petit nombre de patients atteints de maladie, et permettent de prendre une décision sur la poursuite ou l’arrêt du développement du traitement à tester, tout en limitant les risques pour le patient traité. Avant d’être testés dans des essais cliniques de phase II, ces traitements ont fait l’objet d’études sur l’animal puis l’homme afin d’écarter le risque d’une molécule trop toxique ou inutile.

Publication : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3811907/pdf/mdt391.pdf

Phase II multicentrique évaluant l’efficacité et la tolérance du Palbociclib chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avancées réfractaires à l’Imatinib et au Sunitinib.

Coordonnateur : Pr Antoine Italiano

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avancés sont traitées par Imatinib, suivi du Sunitinib en cas de résistance/intolérance. Cependant, la survie médiane sans progression (SSP) sous Sunitinib est souvent courte, et après un échec à la fois avec l’imatinib et le sunitinib, le traitement reste controversé.

La délétion de CDKN2A est fréquente dans les GIST métastatiques, et associée à un résultat agressif. Le Palbociclib est un inhibiteur de l’activité kinase autorisé dans le cancer du sein avancé ayant montré une efficacité antitumorale préclinique dans les tumeurs présentant une perte de P16/CDKN2A.

Cet essai de phase II a été réalisé chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avancés réfractaires à l’Imatinib et au Sunitinib avec une délétion de CDKN2A.

Le traitement était reçu par cycles de 28 jours avec 125mg de Palbociclib par jour pendant les 21 premiers jours. Le traitement était interrompu en cas de décès, si la maladie progressait (inefficacité), si le patient présentait des effets indésirables graves (toxicité) ou sur décision du médecin ou du patient.

L’objectif à atteindre pour conclure à une efficacité était l’absence de progression de la maladie pendant 4 mois chez au moins 45% des patients traités.

Entre Février 2014 et Juillet 2016, 71 patients ont été inclus dans cette étude. Lors de l’étude intermédiaire, vingt-deux patients ont pu être évalués sur le critère de jugement principal. Sur ces 22 patients, 3 (13,6%) ont présentés une absence de progression de la maladie après 4 mois de traitement, indiquant que le Palbociclib n’avait pas atteint l’objectif lors de la première étape de l’étude. La médiane de survie sans progression (durée à partir de laquelle plus de la moitié des patients présentaient une progression de la maladie) était de 2,5 mois. La médiane de survie globale (durée à partir de laquelle plus de la moitié des patients n’avaient pas survécu à la maladie) était de 13,6 mois. Les effets indésirables observés les plus fréquents étaient les suivants : anémie, neutropénie, fatigue, nausées/vomissements, myalgies.

Le Palbociclib seul n’a pas permis d’atteindre l’objectif attendu. Mais cette étude a tout de même permis de montrer que la détection des altérations génétiques par hybridation génomique comparative était réalisable dans le contexte des essais cliniques.

Note : Les essais cliniques de phase II comme celui-ci sont réalisés sur un petit nombre de patients atteints de maladie, et permettent de prendre une décision sur la poursuite ou l’arrêt du développement du traitement à tester, tout en limitant les risques pour le patient traité. Avant d’être testés dans des essais cliniques de phase II, ces traitements ont fait l’objet d’études sur l’animal puis l’homme afin d’écarter la possibilité d’une molécule trop toxique ou inutile.

Publication : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30979737/

Réponse au traitement néo-adjuvant par l’anti-aromatase anastrozole et l’anti-œstrogène par fulvestrant : « Étude de phase II randomisée chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein no métastatique hormono-sensible et étude exploratoire de la signature moléculaire de la réponse. »

Coordonnateur : Dr Nathalie Quenel-Tueux

L’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité de l’hormonothérapie néo-adjuvante (avant chirurgie) par anastrozole ou fulvestrant dans le cadre du traitement de cancers du sein hormono sensibles localement évolués pour lesquels une chirurgie conservatrice n’était pas possible d’emblée. Il était prévu d’identifier également les changements génomiques apparus sous traitement.

L’anastrozole était utilisé à la dose de 1mg et le fulvestrant à la dose de 500mg, pendant 6 mois.

Un total de 120 patients ménopausées ont été incluses et randomisées (tirées au sort pour recevoir l’un ou l’autre des traitements). Soixante et une patientes ont reçu l’anastrozole et 59 patientes ont reçu le fulvestrant. La réponse au traitement était évaluée cliniquement par mesure tumorale effectuée par le cancérologue ainsi que par mammographie en fin de traitement. Le taux de chirurgie (conservatrice ou non) était également évalué. Cent huit patientes ont pu être évaluées pour l’efficacité et 118 pour la toxicité.

Le taux de recours à la chirurgie conservatrice était de 58.9% chez les patientes ayant reçu l’anastrozole et de 50% chez les patientes ayant reçu du fulvestrant. Une réduction significative de la taille de la tumeur a été observée chez 24 patientes (42.9%)  dans le groupe traité par anastrozole et 13 (25%) dans le groupe traité par fulvestrant. Le score Ki-67 (indicateur biologique de l’activité de la tumeur, d’autant plus élevé que le cancer est « actif » c’est à dire que les cellules tumorales se multiplient rapidement) a chuté dans les deux groupes après traitement mais sans engendrer de différence statistiquement significative entre les deux groupes, c’est-à-dire pas assez importante pour qu’on puisse être quasiment sûr qu’elle ne soit pas due au simple hasard. De même, il n’existait pas de différence statistiquement significative entre le groupe ayant répondu aux deux traitements et ceux n’ayant pas répondu au traitement.

L’analyse génomique a montré une réduction de la diversité clonale après traitement, traduisant une sélection des cellules tumorales avec des mutations moins répétées (éradication d’une partie des cellules tumorales seulement)

L’hormonothérapie néo adjuvante par anastrozole ou fulvestrant durant 6 mois est efficace et bien tolérée permettant une chirurgie conservatrice du sein chez plus de 50% des patients. Des changements génomiques liés à une sélection de clones par le traitement ont été observés dans un sous-groupe de patients.

Publication : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4647692/pdf/bjc2015247a.pdf

« Évaluation précoce en IRM de la réponse des cancers du sein traités par chimiothérapie néo-adjuvante »

Coordonnateur : Dr Maryam Asad-Syed

Cette étude concernait des femmes atteintes de cancers du sein localement avancé et traitées par chimiothérapie néo adjuvante. L’objectif était d’évaluer la fiabilité de l’IRM pour évaluer précocement la réponse au traitement. Seize patientes ont été incluses dans l’étude et ont bénéficié d’une IRM avant la chimiothérapie, après 1 cycle puis après le dernier cycle de chimiothérapie. Les caractéristiques tumorales (pharmacocinétiques et morphologiques) à l’IRM après 1 et 6 cycles ont été comparées à la réponse histologique finale. Les résultats mettent en évidence une modification précoce (après 1 cycle) de la perméabilité tumorale (diminution de la perméabilité tumorale plus importante chez les patients ayant une réponse au traitement vérifiée à l’histologie), alors que la diminution du volume tumoral n’est liée à la réponse histologique qu’après le 6ème cycle. L’IRM dynamique apparait donc comme un outil prometteur pour la prédiction de la réponse à la chimiothérapie et donc dans l’adaptation de la prise en charge thérapeutique.

« Apport de l’administration de Kétamine à l’induction et en entretien anesthésique dans la prévention de la douleur post opératoire »

Coordonnateur : Dr Sylvie Colombani

La chirurgie carcinologique mammaire est responsable de douleurs postopératoires de type intermédiaire et nécessite dans 30 % des cas de la morphine en supplément du traitement antalgique habituel. Or, l’administration de morphine engendre des effets secondaires. Depuis une décennie, les publications sur l’effet d’épargne morphinique de kétamine administré en période péri-opératoire se multiplient mais restent très contradictoires. Le but de cette étude est d’évaluer l’effet d’épargne morphinique de kétamine en chirurgie carcinologique mammaire. Cette étude randomisée a inclus 208 patientes opérées de mastectomie avec ou sans curage ou de tumorectomie avec curage sur une période de 14 mois. Le groupe K a reçu de la kétamine à l’induction de l’anesthésie et pendant toute la durée de l’intervention. Le groupe P (placebo) a reçu du sérum physiologique. La consommation de morphine et la douleur ont été mesurées pendant les 48 premières heures postopératoires. Le nombre de patientes consommant de la morphine a été significativement le même dans les deux groupes et la quantité de morphine consommée a été la même dans les deux groupes. Une analyse exploratoire complémentaire en fonction des patientes ayant eu un curage ou pas n’a montré aucune différence significative entre les groupes K et P. L’adjonction de kétamine à notre protocole analgésique n’a pas permis d’épargne morphinique en chirurgie carcinologique mammaire.

ONCODAGE : « Validation d’un outil de dépistage gériatrique en oncologie »

Coordonnateur : Pr Pierre Soubeyran

Le risque de toxicité grave voire létale liée aux traitements anticancéreux se majore avec l’âge. Chez les sujets âgés diagnostiqués avec un cancer, une évaluation gériatrique est donc nécessaire avant la mise en route du traitement oncologique. En l’absence de tests de laboratoires simples et fiables permettant de déterminer l’âge physiologique d’un individu, la méthode d’évaluation la mieux validée de l’état de santé d’une personne âgée reste l’évaluation gériatrique approfondie (EGA). L’EGA est une activité clinique multidimensionnelle réalisée par une équipe interdisciplinaire coordonnée par un médecin gériatre. Elle détermine la nature et l’intensité des problèmes de la personne âgée, propose des moyens thérapeutiques et développe une politique de suivi.

L’EGA est une méthode qui a démontré son intérêt mais qui est lourde, justifiant de développer un outil de dépistage permettant d’individualiser les patients pouvant bénéficier d’une EGA. En 2007, l’Institut National du Cancer (INCa) a lancé un appel à projets national afin de « valider un outil de dépistage gériatrique en oncologie » permettant d’identifier les sujets susceptibles de bénéficier d’une EGA. C’est l’étude « ONCODAGE », promue par l’Institut Bergonié, qui a ainsi été retenue.

L’étude ONCODAGE proposait de valider prospectivement un nouvel outil de dépistage, le G8, via l’évaluation de ses performances diagnostiques (sensibilité et spécificité). Le G8 a été développé suite à une étude exploratoire antérieure (PHRC 2003, Bellera et al. Annals Oncol 2012). Le G8 comporte 7 items issus du questionnaire Mini Nutritional Assesment (MNA) et une indication sur l’âge. Le G8 permet d’obtenir un score de 17 à 0 (bon à mauvais pronostic), avec un seuil de 14 afin d’identifier les sujets avec une EGA anormale. Le test référence (« Gold-Standard ») permettant l’évaluation de ce nouvel outil était l’évaluation gériatrique multidimensionnelle (EGM) qui reposait sur l’utilisation de sept outils standardisés (CIRS-G, ADL, IADL, Timed Get up and Go, MNA, MMS et GDS-15). Le sujet était considéré comme « nécessitant une EGA » si au moins un des sept outils présentait un score anormal. L’objectif principal était l’estimation du taux de détection (sensibilité) des sujets « nécessitant une EGA ».

Les objectifs secondaires comprenaient : la performance diagnostique du G8 dans des sous-populations spécifiques (sensibilité, spécificité), la performance diagnostique de la traduction française du VES-13 (Vulnerable Elders Survey), la comparaison du G8 et du VES-13 en termes de performance diagnostique et reproductibilité intra-patient, ainsi que l’évaluation de la valeur pronostique des deux outils en termes de survie globale.

La population éligible de cette étude de cohorte prospective multicentrique nationale comprenait les sujets âgés de 70 ans dans le cadre d’un premier temps de prise en charge thérapeutique pour un cancer.

Un total de 23 centres a participé, dont 15 Unités Pilotes de Coordination en Oncogériatrie (UPCOG) ainsi que les établissements de santé membres de réseaux de cancérologie, ayant permis l’inclusion de 1674 patients entre 2008 et 2009, tous suivis pour 5 ans.

Au total, 68,4% des patients étaient considérés « nécessitant une EGA » dans la population éliigble évaluable. Le taux de détection de ces patients (sensibilité) était de 76.5% pour le G8 et  68.7% pour le VES-13. La spécificité (taux de détection des sujets « ne nécessitant pas une EGA ») était de 64.4% pour le G8 et 74.4% pour le VES-13. Le temps moyen nécessaire pour compléter chacun des questionnaires était de cinq minutes. La reproductibilité était bonne. D’autre part, le G8 présente une valeur pronostique de la survie, même après prise en compte du sexe du patient, du stade de son cancer, et de son statut de performance.

Grâce à ses propriétés, le G8 est actuellement l’un des meilleurs outils de dépistage disponibles pour identifier les patients âgés atteints de cancer nécessitant une EGA (Soubeyran et al. Plos One 2014). Son utilisation est désormais largement diffusée et recommandée pour la prise en charge des sujets âgés atteints d’un cancer (INCa, Société Française d’Oncogériatrie [SOFOG], Société Internationale d’OncoGériatrie [SIOG]). Les résultats ont été présentés à de nombreuses communications lors de congrès nationaux et internationaux : International Society of Geriatric Oncology (SIOG),  American Society of clinical Oncology (ASCO), North American Congress Epidemiology, Société Française d’Hématologie, SOFOG, etc.

De par son schéma prospectif, la population ciblée et le nombre considérable de patients et de centres ayant participé, la cohorte ONCODAGE est une opportunité unique de poursuivre la recherche en oncogériatrie. De nombreux travaux de recherche continuent d’être menés afin de proposer des améliorations du questionnaire ou d’évaluer son rôle pronostique. L’équipe ONCODAGE est également régulièrement sollicitée par des équipes internationales qui souhaitent à leur tour évaluer l’utilisation du G8 dans des langues ou des populations spécifiques.

Publications princeps :

• Bellera CA, Rainfray M, Mathoulin-Pélissier S, Mertens C, Delva F, Fonck M, Soubeyran PL. Screening older cancer patients: first evaluation of the G-8 geriatric screening tool. Ann Oncol. 2012 Aug;23(8):2166-72.
• Soubeyran P, Bellera C, Goyard J, Heitz D, Curé H, Rousselot H, Albrand G, Servent V, Jean OS, van Praagh I, Kurtz JE, Périn S, Verhaeghe JL, Terret C, Desauw C, Girre V, Mertens C, Mathoulin-Pélissier S, Rainfray M. Screening for vulnerability in older cancer patients: the ONCODAGE Prospective Multicenter Cohort Study. PLoS One. 2014 Dec 11;9(12):e115060.

Autres travaux de recherche sur la cohorte ONCODAGE :

• Bellera CA, Artaud F, Rainfray M, Soubeyran PL, Mathoulin-Pélissier S. Modeling individual and relative accuracy of screening tools in geriatric oncology. Ann Oncol. 2017 May 1;28(5):1152-1157.
• Soubeyran P, Terret C, Bellera C, Bonnetain F, Jean OS, Galvin A, Chakiba C, Zwolakowski MD, Mathoulin-Pélissier S, Rainfray M. Role of geriatric intervention in the treatment of older patients with cancer: rationale and design of a phase III multicenter trial. BMC Cancer. 2016 Dec 1;16(1):932.
• Chakiba C, Bellera C, Etchepare F, Mathoulin-Pelissier S, Rainfray M, Soubeyran P. The prognostic value of G8 for functional decline. J Geriatr Oncol.  2019 Nov;10(6):921-925.
• Petit-Monéger A, Rainfray M, Soubeyran P, Bellera CA, Mathoulin-Pélissier S. Detection of frailty in elderly cancer patients: Improvement of the G8 screening test. J Geriatr Oncol. 2016 Mar;7(2):99-107.
• Van Walree IC, Vondeling AM, Vink GR, van Huis-Tanja LH, Emmelot-Vonk MH, Bellera C, Soubeyran P, Hamaker ME. Development of a self-reported version of the G8 screening tool. J Geriatr Oncol. 2019 Nov;10(6):926-930.
• Van Walree IC, Scheepers E, van Huis-Tanja L, Emmelot-Vonk MH, Bellera C, Soubeyran P, Hamaker ME. A systematic review on the association of the G8 with geriatric assessment, prognosis and course of treatment in older patients with cancer. J Geriatr Oncol. 2019 Nov;10(6):847-858.

Recommandations / Utilisation du G8

• Institut National du Cancer [INca]: e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/L-organisation-de-l-offre-de-soins/Oncogeriatrie/L-evaluation-geriatrique-en-cancerologie
• Société Française d’Oncogériatrie [SOFOG]: sofog.org/article-outils-screening

Société Internationale d’OncoGériatrie [SIOG]: siog.org/content/comprehensive-geriatric-assessment-cga-older-patient-cancer

« Projet d’oncologie gériatrique : mise en place d’une méthode d’évaluation de la condition des sujets âgés devant recevoir une chimiothérapie »

Coordonnateur : Pr Pierre Soubeyran

Cette étude concernait les personnes âgées de plus de 70 ans atteintes d’un cancer, et avait pour objectif d’identifier les facteurs liés à un décès précoce. Plusieurs facteurs ont donc été évalués chez les patients au moment de leur inclusion dans l’étude : évaluation gériatrique par différent tests (évaluation de l’autonomie, des fonctions cognitives, de l’état nutritionnel), extension de la maladie, et sexe du patient. L’inclusion des patients a été réalisée dans 12 centres du sud ouest de la France et 364 patients ont participé à cette étude. Cette étude a montré que les patients avec des maladies plus avancées, une mobilité ou une autonomie réduites étaient plus à risque de décéder précocement. Ces facteurs, permettant d’identifier des patients à risque, doivent donc être pris en compte lors de la décision thérapeutique et en particulier pour le choix du protocole de chimiothérapie (adaptation de la dose de chimiothérapie, changement de protocole pour faciliter la tolérance du traitement). L’identification de ces facteurs a permis d’élaborer un nouvel outil de dépistage, le G8, qui a été validé ensuite dans une autre étude ONCODAGE.

PARF2008

« Evaluation de l’efficacité locale de l’ablathermie par radiofréquence des tumeurs bronchiques primitives stade IA chez des patients non opérables : Essai de phase II multicentrique national. »

Coordonnateur : Dr Jean Palussière

Le carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade 1A est habituellement traité chirurgicalement mais beaucoup de patients ne sont pas opérables en raison de leur état général ou de problèmes respiratoires associés. Le traitement alors proposé est la radiothérapie locale qui expose le patient à des complications, notamment la pneumopathie post-irradiation. L’ablathermie par radiofréquence (ARF) pulmonaire s’est développée comme une alternative thérapeutique, elle a l’avantage d’être effectuée en une séance avec une toxicité moindre sur le parenchyme pulmonaire. Le caractère rétrospectif et/ou unicentrique des études à disposition ne permet pas de disposer de données d’efficacité et de tolérance fiables quant à l’efficacité de l’ARF dans la prise en charge du CBNPC.

L’objectif principal de cet essai clinique de phase II était d’évaluer l’efficacité locale de l’ARF dans le CBNPC de stade IA chez des patients non opérables. L’efficacité était évaluée par le taux de contrôle local (non-progression de la tumeur initiale) à 1 an. La progression de la tumeur devait être visible sur deux imageries (TEP et TDM). Lorsqu’elle n’était visible que sur l’une d’entre elles (TEP ou TDM) alors une biopsie était réalisée pour confirmation. L’hypothèse initiale était que l’ARF permettrait d’atteindre un taux de contrôle local supérieur à 65%, taux habituellement observé avec la radiothérapie.

Entre 2008 et 2011, 6 centres ont inclus un total de 43 patients. Le taux de contrôle local à 1 an après ARF était de 84% (intervalle de confiance à 95% [IC95%] : 67% à 96%), confirmant l’efficacité de l’ARF dans cette indication (taux d’efficacité supérieur à 65%). A trois ans, ce taux de contrôle local était de 81% (IC95% : [54% ; 96%]). Les taux de survie globale étaient de 92 % à 1 an et de 58% à 3 ans. Ces résultats sont cohérents avec les publications disponibles. Certains résultats d’efficacité, comme la survie à 3 ans sont comparables à ceux obtenus par la radiothérapie stéréotaxique.

Concernant le profil de tolérance de l’ARF, 74% des patients ont connu des complications dont la plus fréquente était le pneumothorax (80% des complications), tous résolus en 48 heures. Les complications graves ont été rares et lorsqu’elles sont survenues, elles ont évolué favorablement dans la majorité des cas. L’ARF n’a pas affecté la fonction respiratoire des patients. La qualité de vie a été conservée.

L’essai PARF 2008 est l’une des seules études à avoir évalué de façon prospective et multicentrique  l’efficacité et la tolérance de l’ARF dans le traitement du CBNPC de stade IA non opérable. L’ARF apparait efficace et bien tolérée dans cette indication.

Cette étude a fait l’objet d’un financement par le Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) national en 2008.

Publication : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30143031

« Radiofréquence des tumeurs mammaires : étude de faisabilité chez des patientes non opérées »

Coordonnateur : Dr Jean Palussière

Dans une étude pilote (résultats en cours de publication) sur 21 patientes âgées de plus de 70 ans, atteintes d’un cancer du sein et non opérables ou refusant la chirurgie, nous avons pu démontrer qu’un traitement par ablathermie avec un courant de radiofréquence (RF) était une alternative à la chirurgie. Ce traitement était proposé après 6 mois d’hormonothérapie néo-adjuvante, et réalisé sous anesthésie loco-régionale et sédation. Un guidage échographique permet de placer l’électrode de RF dans la tumeur. Toutes les patientes ont été suivies au moins 1 an. A 1an le traitement a été jugé efficace pour 20 patientes. Onze patientes ont été suivies jusqu’à 5 ans après la RF et 3 récidives sont apparues. Ce traitement a toujours été bien toléré sans complications générales. En accord avec des résultats précédents, cette étude confirme que l’ablation par RF est capable de contrôler des tumeurs mammaires dont la taille est de moins de 3 cm. Cette technique s’est révélée particulièrement adaptée pour les personnes âgées en raison de sa faible invasivité.

« Prédiction de réponse des cancers colorectaux métastatiques aux traitements médicaux par analyse globale du transcriptome »

Coordonnateur : Jacques Robert

Ce travail avait pour objectif d’identifier une « signature moléculaire » permettant de prédire la réponse des cancers colorectaux métastatiques au traitement, dans le but de permettre au clinicien de choisir le médicament ou l’association de médicaments la plus efficace pour un patient donné. Quarante patients ont été explorés et le profil d’expression des gènes de leur tumeur a été déterminé. Les résultats ont montré que ces profils d’expression n’étaient associés à aucun paramètre clinique, et qu’il n’était pas possible d’identifier une « signature » associée à la réponse thérapeutique. Ces résultats négatifs montrent que les déterminants de la réponse à la chimiothérapie sont plutôt à rechercher au niveau des processus conduisant à la disponibilité du médicament au niveau de la tumeur (dose, distribution, pharmacocinétique). Le profil d’expression génique n’est pas le déterminant prépondérant de la réponse au traitement de ces cancers.

VESTOR

 « Evaluation de l’efficacité du temsirolimus chez des patients récidivant d’un cancer de la vessie après une première ligne de chimiothérapie. Essai clinique de phase II multicentrique. »

Coordonnateur : Dr Guilhem Roubaud

Responsable scientifique : Dr Nadine Houede

Pour les patients présentant un cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, la chimiothérapie est le traitement le plus souvent proposé. Jusqu’à récemment, la vinflunine était la seule chimiothérapie de 2^ème ligne disponible pour les patients qui rechutent après une première ligne de chimiothérapie à base de platines. La dérégulation de la voie PI3K/AKT/mTOR a été observée dans plus de 40 % des tumeurs de la vessie et suggère que l’utilisation d’inhibiteurs de mTOR (everolimus/temsirolimus) pourrait avoir une activité anti tumorale dans ce contexte. Deux phases II ont été conduites avec l’everolimus montrant une faible efficacité dans cette indication et une seule a été conduite avec le temsirolimus sur un très faible nombre de patients.

L’objectif principal de cette essai clinique de phase II était d’évaluer l’efficacité du temsirolimus (Torisel®) pour le traitement des patients avec un cancer de la vessie localement avancé ou métastatique ayant récidivé après une première ligne de chimiothérapie. Le taux de patients en non-progression (maladie stable, réponse partielle ou complète) à 2 mois devait être supérieur ou égal à 20% afin de conclure à l’efficacité du traitement.

Le temsirolimus était prescrit à la dose de 25mg de façon hebdomadaire, un cycle de traitement correspondant à 4 semaines. Le traitement pouvait être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie. L’existence ou non d’une progression était évaluée radiologiquement (scanner) selon les critères morphologiques (mesure de la tumeur) RECIST v1.1.

Entre 2009 et 2014, un total de 54 patients a été inclus dans 6 centres. Parmi eux, 45 étaient évaluables pour l’efficacité. Le taux de non-progression à 2 mois était de 49% (intervalle de confiance à 95% [IC95%] : 34% à 64%) confirmant ainsi l’efficacité du temsirolimus dans cette indication (taux ≥ 20%) La médiane de survie globale était de 7 mois ([IC95%] : [5 mois ; 9 mois]) et la médiane de survie sans progression était de 3 mois ([IC95%] : [2 mois ; 4 mois]).

Le temsirolimus a été bien toléré, sans effet secondaire inattendu ou inconnu précédemment. Les effets secondaires les plus fréquents étaient d’ordre digestif (74%) et général incluant fièvre, fatigue, perte de poids (62%). Onze patients (21%) ont arrêté le traitement en raison d’un évènement indésirable.

Cet essai démontre un bénéfice du temsirolimus pour les patients atteints de cancer de la vessie localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie en première ligne. Récemment, l’immunothérapie testée en phase III a montré un bénéfice en survie dans cette indication mais son efficacité reste restreinte à une minorité de patients, cette thérapie manquant de biomarqueurs prédictifs d’efficacité et de toxicité.  Ainsi à l’instar des inhibiteurs de FGFR en cours de développement, l’utilisation de thérapies ciblées comme celles ciblant la voie mTOR devrait être considérée comme une option pertinente dans une population sélectionnée, en alternative ou en combinaison à l’immunothérapie.

Ces résultats ont été présentés en 2015 dans un poster lors du congrès de l’American Society of Clinical Oncology dédié aux cancers uro-génitaux (ASCO-GU) : meetinglibrary.asco.org/record/105661/poster.

Publication principale : bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-018-4059-5